L’époque moderne à Naples est identifiée avec l’arrivée d’Alphonse d’Aragon, qui a réussi en 1492 à arracher le Royaume de Naples à René d’Anjou et à unir politiquement Naples avec le Royaume de Sicile.
Une des premières actions a été la reconstruction du Château Neuf, qui a été transformé en forteresse à la structure imposante, avec des tours en pierre Piperno et fondements chaussés, afin d’éviter l’escalade. La terrasse crénelée qui permet l’utilisation de l’artillerie moderne, et l’arc de triomphe qui représente l’entrée triomphale d’Alphonse d’Aragon.
En 1497, par l’Archevêque Alexandre Carafa on a le retour des reliques de Saint Gennaro, le cardinal Oliviero Carafa (le frère d’Alexandre) a commencé la création de la crypte sous l’autel principal, qui est l’une des plus grandes œuvres architecturales de la Renaissance Napolitaine.
Le règne aragonais a duré jusqu’en 1503 quand, après la guerre franco-espagnole Naples est devenu une vice-royauté espagnole. Vice-royauté, qui finira au bout de 2 siècles, pas pour cette raison Naples a ralenti la croissance urbaine, artistique et culturelle, en restant une grande capitale européenne.
Dans les premières décennies du 1500 très importante était l’empreinte de Maria Longo. Maria Longo, veuve déterminé à consacrer sa vie au service des malades, après avoir été miraculeusement guérie par St. Gaetano a fondé l’église et l’hôpital de Sainte Marie du Peuple des Incurables, qui est devenu l’un des plus grands hôpitaux dans le sud, ainsi qu’une école de médecine prestigieuse.
En 1535-1536 Naples hébergea Charles V et le Vice-roi Don Pedro de Tolède a commencé une sorte de Renaissance napolitaine, une période de grande croissance essentiellement culturelle. Ce n’est pas négligeable la présence culturelle des femmes, en particulier Orsola Benincasa qui, avec ses œuvres, caractérisa l’époque vice-royale.
Orsola Benincasa reçut sa première éducation à la maison par son frère qui s’ occupa de lui donner une connaissance de la Bible et les Écritures. Lorsqu’elle montra ses qualités mystiques, elle fut placée au centre de l’attention des gens, ce qui ne l’a pas distraite de sa vie droite et dévoué à son travail (préparation de rideaux).
En 1579 les autorités ecclésiastique, à cause de sa vie exemplaire, lui ont permis d’arranger une chapelle dans sa propre maison.
En 1581, avec l’abbé Gregorio Navarro, elle réalisa sur la montagne de St. Martin un retrait à coté de l’église de l’Immaculée Conception. Le retrait avait le but de créer une communauté de laïcs, qui avec l’aide des prêtres pouvaient réformer l’Église.
Orsola exposa son idée au Pape Grégoire XIII, qui la delivra au tribunal de l’Inquisition. Elle fut évincées de sa propre fondation, et seulement plus tard elle y retourna avec l’ouverture d’une école de filles sur la colline de S. Elmo, un travail qui eut un grand succès parmi les familles aristocratiques.
Près de sa mort O. Benincasa dicta les règles pour un ermitage qui devait recevoir 33 vierges dans une communauté cloîtrée. Après la mort de Ursula il y eut plusieurs tentatives de construire l’ermitage, qui fut achevé seulement un demi-siècle plus tard, au pied de la colline de St. Martin.
En 1606 fut le début de la construction de la chapelle de St. Gennaro, la même année, le Caravage a peint les «sept œuvres de miséricorde”,
travail avec lequel le peintre montre la vie quotidienne de Naples, et seulement plus tard il fonda l’école de peinture du Caravage (Caravagistes rémarquables fûrent Artemisia Gentileschi et Annella Massimo).
En 1604 fondation d’une confrérie de nobles qui collectaient des aumônes pour célébrer des messes pour les âmes du purgatoire. Initiative qui a connu un succès considérable pour permettre la construction de l’église St. Marie des Âmes du Purgatoire, connue pour son cimetière et pour les soins et prières aux restes humains qu’il contenait, une pratique qui a dégénéré en superstition et a conduit les autorités ecclésiastiques à fermer plusieurs ossuaires de la ville, y compris le cimetière des fontaines.